Titlu proiect: Nanotransportori de nouă generație pentru tratamentul cancerului

Cod proiect: COFUND-ERA4HEALTH-NANOTECMEC-NextNano4Cancer

Perioada de implementare: 01.05.2025-31.12.2027

Rezumatul proiectului: Eficacitatea chimioterapiei necesită încă îmbunătățiri, prin abordarea unor noi ținte farmacologice și prin depășirea fenomenului de rezistență multiplă la medicamente (MDR). Noile sisteme de livrare a medicamentelor la scară nanometrică pot crește eficiența medicamentelor anticancerigene și pot lupta împotriva MDR. Moleculele macrociclice, precum derivații de dinarenă și calixarenă, prezintă efecte anticancerigene semnificative prin interacțiunea cu biomolecule implicate în cancer. Totodată, acestea acționează ca nanotransportori pentru livrarea medicamentelor, într-un mod similar cu ciclodextrinele (CD).
Rezultatele noastre anterioare au demonstrat că, prin aplicarea combinată a acestor molecule macrociclice, se pot forma structuri supramoleculare care îmbunătățesc solubilizarea medicamentului și valorifică efectele farmacologice ale macrociclurilor. În cadrul acestui proiect, moleculele macrociclice vor fi utilizate împreună cu CD pentru formarea unor complexe supramoleculare mai mari, destinate solubilizării și livrării unor noi inhibitori ai kinazei 2 din cazeină (CK2i).
Obiectivul proiectului nostru este de a atinge TRL 5 pentru o nouă formulare injectabilă chimioterapeutică, ce va conține componentele menționate anterior într-un sistem nanoscalat auto-asociat. În cadrul proiectului, moleculele macrociclice și CK2i vor fi sintetizate și testate pentru interacțiunile lor, prin modelare moleculară și studii de solubilizare. Cele mai bune compoziții vor fi utilizate pentru a forma un sistem supramolecular ternar conținând CK2i + calixarenă/dinarenă + CD.
Eficiența farmacologică a produsului va fi testată pe linii celulare tumorale și pe modele animale de cancer. Se va acorda o atenție specială studiului de fezabilitate pentru extinderea procesului de sinteză și formulare. La finalul proiectului, va fi elaborat un plan de extindere a producției și va fi inițiată dezvoltarea unui proces GMP.
Eficiența sistemelor supramoleculare bazate pe molecule macrociclice, combinate cu agenți anticancerigeni, nu a fost încă testată, iar formularea lor combinată nu a fost prezentată anterior. Astfel, sistemul propus va atrage un interes științific și social semnificativ.

Obiective:

Obiectiv 1. Dezvoltarea unor formulări injectabile inovatoare pe bază de nanocontainere, concepute special pentru a ținti tipuri de cancer cu potențial metastatic ridicat și prognostic rezervat, precum cancerul de sân, pulmonar sau pancreatic;

Obiectiv 2. Pregătirea unei biblioteci de molecule gazdă macrociclice ca instrumente supramoleculare aplicate în oncologie: sinteză și studii de complexare cu CK2i. (WP1);

Obiectiv 3. Dezvoltarea unei formulări solubile în apă pe bază de CK2i, macrociclu și molecule de CD, realizarea studiilor toxicologice și selectarea celei/celor mai adecvate pentru studiile ulterioare in vitro și in vivo. (WP2);

Obiectiv 4. Testarea in vitro și in vivo a complexelor supramoleculare selectate pe linii celulare tumorale și modele de tumori. (WP3);

Obiectiv 5. Explorarea și demonstrarea viabilității unei direcții care ar putea conduce rezultatele experimentale către o aplicare viitoare pe termen mediu sau lung. (WP4);

Obiectiv 6. Consolidarea activităților de colaborare strategică între parteneri prin constituirea unei alianțe strategice. (WP5);

Obiectiv 7. Implicarea rețelelor academice, a cetățenilor și a părților interesate (ONG-uri, organizații de pacienți) pentru a înțelege contextul actual și potențialele direcții de colaborare, precum și pentru a investiga și aborda dimensiunile sociale, etice, politice, de mediu sau culturale ale cercetării propuse și ale aplicațiilor sale. (WP5)

Rezultate estimate: Rezultate si livrabile WP1: 1.Sinteza la scară multigram și caracterizarea calix[4]arenei OTX008 și a Din[4]arenei; 2. Sinteza și caracterizarea derivaților de ciclodextrină (CD); 3. Determinarea energiei de legare și a afinității dintre moleculele invitat și cuștile moleculare; 4.Caracterizarea comportamentului dinamic al complexelor gazdă–invitat; 5.Determinarea bibliotecilor combinatoriale dinamice cu fragmente optimizate; 6. Rapoarte lunare privind sinteza moleculelor gazdă (15 rapoarte); 7.Organizarea a minimum 3 întâlniri online; 8. Pregătirea și trimiterea a minimum 2 manuscrise științifice către reviste de clasă Q1, cum ar fi International Journal of Pharmaceutics (Elsevier), European Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Medicinal Chemistry, Organic & Biomolecular Chemistry; 9. Depunerea unei cereri de brevet pentru noii inhibitori activi CK2i; 10. Participarea la conferințe naționale și internaționale, inclusiv: PACIFICHEM 2025, 12th Annual International Symposium of Drug Delivery Systems (SDDS 2025), Gordon Research Conference 2025 on Self-Assembly and Supramolecular Chemistry, 21st International Cyclodextrin Symposium 2026, EuCheMS 2026, IUPAC World Chemistry Congress 2025, EACR 2025 (European Association for Cancer Research). Rezultate și livrabile WP2: Produse la scară de laborator; Rapoarte lunare de activitate și un raport de cercetare privind formulările dezvoltate; Publicarea unui articol științific într-o revistă Q1, privind studiile de complexare și preformulare; Minim 1 prezentare orală/poster la conferințe internaționale (ex. EUROTOX); Raport privind datele toxicologice in vivo ale produselor, care va fi disponibil și transmis către un depozit de date.Rezultate si livrabile WP4:Rezultate și livrabile: Raport de cercetare privind noutatea (Luna 6); Plan de transfer tehnologic (Luna 12); Documentația dezvoltării de laborator in vitro (Luna 24); Documentația planului preclinic (Luna 24); Raport final al studiilor preclinice (Luna 36); Planuri pentru scalarea producției și producerea a 3 serii de testare în regim GMP (Luna 36); Studiu farmacocinetic (Luna 30); Evaluarea inducției morții celulare imunogenice (Luna 30); Plan pentru studiul clinic de fază 1 la om, incluzând lista de verificare pentru documentația EMA și sinopsisul studiului clinic (Luna 36); Completarea Modulelor 3 și 4 ale dosarului CTD (Luna 36); Două prezentări la conferințe internaționale (8th European Cyclodextrin Conference 2025 și 22nd International Cyclodextrin Symposium); Două manuscrise trimise spre publicare (în Beilstein Journal of Organic Chemistry și Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry). Rezultate si livrabile WP5:  Plan de Management (Luna 1); Plan de Management al Datelor, incluzând Planul de Comunicare pentru Open Science (Luna 6); Strategia și Acordul privind Proprietatea Intelectuală (Luna 2); Rapoarte de progres (Luna 12, 24, 36); Raport privind egalitatea de gen (Luna 12); Contract final de proprietate intelectuală rezultat din Raportul de Cercetare (Luna 28)